Michael berusia 58 tahun ini. Selama bertahun-tahun, laporan pemeriksaan fisiknya menunjukkan tekanan darah dan angka lipid yang tidak buruk sama sekali. Namun enam bulan terakhir, ia mulai merasakan sesak di dadanya setelah naik ke lantai tiga. Istirahat beberapa menit akan meringankannya. Dia kemudian menjalani angiografi koroner. Hasilnya: penyakit tiga pembuluh darah. Kemudian muncul lagi angka-angka familiar: tekanan darah 135/85 mmHg, kolesterol LDL 2,1 mmol/L, homosistein 11,5 mol/L. Semua dalam rentang yang dapat diterima secara klinis. Tes rutin tidak menunjukkan satu pemicu yang jelas. Kemudian, dokternya menambahkan tes folat sel darah merah dan menindaklanjutinya dengan pemeriksaan genetik. Saat itulah Michael mulai memahami sesuatu: masalah arteri koronernya mungkin terkait dengan nutrisi yang selama ini dia asumsikan “tercakup” selama dia mengonsumsinya dalam jumlah yang cukup.

Kasus ini menunjukkan penanda yang sering diabaikan dalam penilaian risiko kardiovaskular rutin – yaitu penanda yang mungkin memiliki nilai nyata dalam pengambilan keputusan.

▍ Meskipun penanda rutin terlihat baik-baik saja, risiko vaskular yang tersembunyi mungkin masih ada

Pada tahun 2005, *Heart and Vessels* menerbitkan studi cross-sectional dari Shiraz, Iran selatan^[1].

Penelitian ini melibatkan 251 pasien di bawah 70 tahun dengan penyakit arteri koroner yang dikonfirmasi secara angiografi. Mereka dikelompokkan berdasarkan tingkat keterlibatan koroner: penyakit pembuluh darah tunggal, pembuluh ganda, atau tiga pembuluh darah. Peneliti mencatat total homosistein plasma, genotipe MTHFR C677T, dan konsentrasi sel darah merah 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF). Satu hal penting di sini. Folat plasma mudah dipengaruhi oleh pola makan terkini. Sel darah merah hidup sekitar 120 hari, jadi sel darah merah 5-MTHF lebih mencerminkan cadangan folat jangka panjang selama beberapa bulan terakhir. Temuannya sangat jelas: ketika jumlah pembuluh koroner yang terkena meningkat, konsentrasi 5-MTHF sel darah merah turun secara signifikan (ANOVA, P<0,001). 

Analisis regresi menambahkan lebih banyak detail. Setelah homosistein, genotipe MTHFR C677T, dan faktor risiko penyakit arteri koroner lainnya dimasukkan dalam model, sel darah merah 5-MTHF tetap terkait secara independen dengan tingkat penyakit (beta = −0,002, P<0,001, model r² = 0,128). Penelitian ini juga melaporkan korelasi negatif antara kedua variabel (dilaporkan r≈−0,36, P<0,001). Dalam pandangan konvensional, hubungan antara folat dan kesehatan jantung sering dijelaskan melalui homosistein. Peningkatan Hcy dapat meningkatkan stres oksidatif, merusak endotel pembuluh darah, dan meningkatkan risiko aterosklerosis. Namun kumpulan data ini menunjukkan hal lain: bahkan ketika homosistein tidak meningkat, cadangan folat aktif jangka panjang yang tidak mencukupi mungkin masih berhubungan dengan keterlibatan koroner yang lebih luas – terlepas dari tingkat Hcy, genotipe MTHFR, dan faktor risiko rutin. Tidak semua risiko muncul di panel lipid.

▍ Sel darah merah 5-MTHF: cadangan jangka panjang pembuluh darah

5-MTHF adalah bentuk aktif dimana folat berpartisipasi dalam metabolisme satu karbon. Ini membantu remetilasi homosistein menjadi metionin dan terlibat dalam pembentukan donor metil seperti S-adenosylmethionine. Dinding pembuluh darah tidak hanya berurusan dengan pengendapan kolesterol. Stres oksidatif, peradangan kronis, dan fluktuasi fungsi endotel semuanya dapat berkontribusi pada pembentukan dan penyempitan plak. Penelitian pada hewan dan sel memberikan beberapa petunjuk. Kalsium 6S-5-metiltetrahidrofolat telah terbukti dalam model cedera iskemik otak untuk meningkatkan aktivitas glutathione peroksidase dan superoksida dismutase, sekaligus menurunkan kadar malondialdehid.^[2]. Dalam model inflamasi, hal ini mengurangi rekrutmen neutrofil dan makrofag ke tempat inflamasi dan menurunkan pelepasan faktor proinflamasi seperti IL-6, IL-1β, dan TNF-α. Beberapa pengamatan klinis juga menemukan bahwa pasien yang menerima intervensi 5-MTHF memiliki kadar protein C-reaktif yang lebih rendah dibandingkan mereka yang mengonsumsi asam folat biasa pada masa tindak lanjut 24 dan 55 bulan. Temuan-temuan ini tidak boleh sekadar diekstrapolasi menjadi klaim tentang dampak produk tertentu. Namun, mereka membantu menjelaskan satu fenomena: sel darah merah 5-MTHF bukan sekadar angka nutrisi tersendiri. Ini lebih seperti cadangan metabolisme yang digunakan pembuluh darah saat menghadapi tekanan oksidatif dan inflamasi jangka panjang. Ketika cadangan tersebut rendah, sistem akan lebih mungkin mengalami tekanan.

▍ Mengapa folat aktif mungkin masih rendah bahkan setelah mengonsumsi asam folat secara teratur

Asam folat biasa tidak dapat langsung digunakan oleh sel setelah masuk ke dalam tubuh. Ia harus melalui beberapa tahap reduksi dan metilasi sebelum akhirnya diubah menjadi 5-MTHF dan memasuki metabolisme satu karbon. Dengan kata lain, asam folat biasa harus diubah sebelum menjadi 5-MTHF, dan enzim MTHFR bertanggung jawab atas sebagian proses konversi tersebut.

Pada tahun 2013, Yang B dan rekannya menganalisis lebih dari 15.000 orang dewasa Han di Tiongkok^[2]. Mereka menemukan bahwa polimorfisme genetik terkait metabolisme folat – termasuk MTHFR C677T, A1298C, dan MTRR A66G – tersebar luas di masyarakat. Di beberapa daerah, proporsi penduduk dengan genotipe homozigot C677T TT mencapai sekitar seperempat. Ketika aktivitas enzim MTHFR dipengaruhi oleh polimorfisme genetik, efisiensi konversi asam folat biasa menjadi 5-MTHF mungkin terbatas. Saat itulah kesenjangan dapat muncul: seseorang mengonsumsi asam folat, namun cadangan folat aktif sel darah merahnya tidak meningkat. Asam folat yang tidak termetabolisme adalah faktor lain yang harus diperhatikan. Ketika asupan asam folat secara teratur tinggi, atau ketika kapasitas konversi terbatas, Asam Folat yang tidak termetabolisme dapat terakumulasi dalam darah. Penelitian pada hewan terkait menunjukkan bahwa asam folat sintetis dosis tinggi mungkin dikaitkan dengan temuan terkait perkembangan kardiovaskular yang merugikan pada model tertentu. Orang dewasa paruh baya dan lebih tua juga sering menghadapi risiko kekurangan vitamin B12, jadi menilai status B12 penting dalam kehidupan nyata ketika asam folat dikonsumsi secara teratur dalam jumlah besar dalam jangka panjang. Masalahnya mungkin bukan pada apakah folat sudah dikonsumsi. Mungkin apakah tubuh dapat mengubahnya dengan lancar setelah dikonsumsi.

▍ Cara berpikir tentang folat aktif: tiga dimensi yang perlu dipertimbangkan

Bagi orang-orang dengan folat sel darah merah yang terus-menerus rendah, kemungkinan hambatan metabolisme MTHFR, atau peningkatan homosistein, ada beberapa faktor yang perlu ditinjau bersama. Folat serum mudah dipengaruhi oleh pola makan terkini. Folat sel darah merah lebih baik untuk mengamati status folat selama periode waktu tertentu, sehingga dapat digunakan untuk menilai cadangan folat jangka panjang terlebih dahulu. Genotipe MTHFR, homosistein, vitamin B12, dan vitamin B6 paling baik diinterpretasikan bersama-sama. Latar belakang metabolisme yang lebih luas penting.

Asam folat biasa membutuhkan konversi. 5-MTHF adalah bentuk aktif dan dapat melewati sebagian batasan terkait MTHFR. Bagi orang-orang yang efisiensi konversinya tidak pasti, folat aktif adalah pilihan yang patut didiskusikan. Saat melihat bahannya sendiri, stabilitas, pengendalian pengotor, dan karakteristik pelepasan di dalam tubuh semuanya patut mendapat perhatian. 5-MTHF relatif reaktif. Jika stabilitasnya selama pemrosesan dan penyimpanan tidak mencukupi, aktivitas yang ditahan pada saat konsumsi sebenarnya mungkin terpengaruh. Ambil contoh bentuk kristal C dari kalsium 6S-5-metiltetrahidrofolat. Penelitian yang ada menunjukkan bahwa bentuk kristal C dapat tetap stabil selama lebih dari 48 bulan pada suhu kamar. Studi farmakokinetik menunjukkan waktu tinggal rata-rata sekitar 3,7 jam, menunjukkan waktu tinggal yang relatif lebih lama di dalam tubuh dan pelepasan yang lebih stabil.^[3]. Dalam hal pengendalian pengotor, produk oksidasi 5-MTHF JK12A telah menunjukkan efek buruk terkait dosis pada model embrio ikan zebra. Studi pada bentuk kristal C telah mengevaluasi dan mendiskusikan keamanan dan pengendalian pengotor tersebut. Magnafolate, bentuk kristal C dari kalsium 6S-5-methyltetrahydrofolate, adalah salah satu contoh bahan jenis ini. Pembahasan kali ini tentang standar mutu bahan. Hal ini tidak boleh dianggap sebagai janji hasil klinis apa pun.

▍ Daftar periksa metabolisme kardiovaskular

Michael kemudian melanjutkan pengobatan standar di bawah perawatan ahli jantungnya. Dokternya meninjau folat sel darah merah, homosistein, vitamin B12, dan hasil genetiknya secara bersamaan, lalu menyesuaikan rencana nutrisinya. Beberapa bulan kemudian, folat sel darah merahnya kembali ke kisaran target tindak lanjut. Kisah Michael disini hanya untuk membantu menjelaskan mekanismenya. Hal ini tidak boleh diperlakukan sebagai bukti sebab akibat. Yang benar-benar berguna adalah daftar periksa ini:

Saat menilai risiko vaskular, jangan hanya melihat tekanan darah, lipid darah, dan glukosa darah. Bagi orang yang sudah menderita penyakit arteri koroner, riwayat keluarga yang kuat, peningkatan homosistein, atau suplementasi folat jangka panjang dengan penanda yang tidak memuaskan, mungkin ada gunanya menanyakan empat pertanyaan lagi selama peninjauan:

• Apakah folat sel darah merah mencukupi?  

• Apakah ada hambatan metabolik MTHFR?  

• Apakah vitamin B12 berada pada level rendah?  

• Apakah bentuk suplemen harus diubah dari “bahan mentah” menjadi “bentuk aktif”?  

Sederhananya, ini berarti melihat metabolisme dari sudut pandang yang lebih lengkap. Asam folat biasa seperti bahan mentah. Folat aktif seperti produk jadi yang telah melalui langkah-langkah pemrosesan utama. Jalur perakitan metabolisme beberapa orang tidak berjalan secara efisien. Memberikan formulir yang sudah jadi secara langsung dapat menjadi salah satu cara untuk mendukung nutrisi sekaligus melewati hambatan.

Referensi

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, dkk. Asosiasi sel darah merah 5-metiltetrahidrofolat dan tingkat keparahan penyakit arteri koroner: studi cross-sectional dari Shiraz, Iran selatan[J]. *Jantung dan Pembuluh Darah*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, dkk. Distribusi Geografis Polimorfisme Gen MTHFR C677T, A1298C dan MTRR A66G di Tiongkok: Temuan dari 15357 Orang Dewasa Berkebangsaan Han[J]. *PLoS SATU*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng, dkk. Karakteristik biologis dan aplikasi asam folat dan 5-metiltetrahidrofolat. *Bahan Tambahan Makanan China*, 2022(2).

Pemberitahuan Risiko

Magnafolat^®disediakan hanya sebagai bahan folat aktif, kalsium 6S-5-methyltetrahydrofolate. Hal ini tidak dimaksudkan untuk memberikan diagnosis atau saran pengobatan secara langsung kepada konsumen. Setiap keputusan tentang suplementasi folat harus dibuat di bawah bimbingan dokter atau ahli gizi yang berkualifikasi. Tokoh dalam artikel ini merupakan kasus fiksi yang digunakan hanya untuk membantu pembaca memahami mekanisme ilmiahnya. Data terperinci dalam cerita ini termasuk dalam rentang referensi klinis yang umum terlihat. Interpretasi kausal apa pun dalam artikel ini hanya terbatas pada kesimpulan yang sudah didukung oleh literatur yang dikutip dan bukan merupakan jaminan kemanjuran produk apa pun.