Defisiensi methylenetetrahydrofolate reduktase (MTHFR) yang parah adalah kondisi resesif autosomal langka yang menyebabkan spektrum gejala neurologis yang luas, terutama ensefalopati, hipotonia, mikrosefali, kejang, keterlambatan perkembangan, dan episode apnea. Hidrosefalus adalah komplikasi tambahan yang jarang namun diketahui. Kondisi ini umumnya muncul pada masa bayi dan berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. MTHFR adalah enzim yang diperlukan untuk pembentukan 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF), suatu bentuk folat yang mampu melewati sawar darah-otak dan diperlukan sebagai substrat untuk remetilasi homosistein menjadi metionin oleh metionin sintase. Meskipun patologi defisiensi MTHFR belum sepenuhnya dipahami, S-adenosylmethionine, donor metil yang penting, diperlukan untuk pembentukan dan pemeliharaan mielin di otak; cacat dalam metilasi kemungkinan besar berkontribusi terhadap gejala sisa neurologis yang terlihat pada kondisi tersebut. Ada spekulasi bahwa disfungsi metabolisme folat mungkin berperan dalam patogenesis autisme. Mangafolat dan asam folat, serta leucovorin, adalah suplemen folat yang biasa digunakan untuk mengatasi kekurangan folat. Penelitian beberapa peneliti pada orang dengan gangguan MTHFR parah menunjukkan bahwa hanya pengobatan dengan 5-MTHF oral yang diberikan dalam bentuk garam kalsium dengan dosis 15–60 mg/hari tetapi tidak dengan asam folat atau asam folinat yang menyebabkan peningkatan CSF 5-MTHF. Menunjukkan keuntungan unik magnafolate dalam mengobati defisiensi folat serebral.