Xiao Zhou telah berusaha untuk hamil selama tiga tahun, dengan tumpukan laporan tes untuk istrinya.

Istrinya menjalani tes panel hormon, pemantauan ovulasi, dan bahkan histerosalpingogram—semua hasilnya normal.

Masalahnya ada pada dirinya.

Analisis air mani rutinnya tidak menunjukkan kelainan besar. Tinjauan singkat oleh dokter mencatat "kualitas rata-rata" dan menyarankan penyesuaian gaya hidup: mengonsumsi asam folat, berhenti merokok, mengurangi asupan alkohol, dan berolahraga secara teratur.

Xiao Zhou mengikuti nasihat itu dengan ketat. Dia menyimpan asam folat di samping tempat tidurnya dan meminum satu tablet setiap hari tanpa henti selama lebih dari enam bulan.

Tes lanjutan enam bulan kemudian membuatnya tercengang.

Laporan tersebut menunjukkan konsentrasi sperma tetap hampir sama dengan enam bulan sebelumnya.

Dia bingung: "Saya meminumnya sesuai petunjuk—mengapa tidak ada perubahan? Apakah asupan asam folat saya tidak berguna?"

Kemudian, di sebuah pusat reproduksi, dokter memerintahkan tes gen MTHFR tambahan. Hasilnya memperjelas segalanya: genotipe C677T, TT.

Ini adalah varian gen metabolisme folat dengan kapasitas metabolisme yang sangat buruk. Selama lebih dari enam bulan, dia telah mengonsumsi asam folat sintetis secara teratur, namun tubuhnya tidak dapat mengubahnya secara efektif.

Kasus Xiao Zhou tidaklah unik.

Penelitian menunjukkan bahwa 78% populasi Tiongkok membawa variasi gen metabolisme folat.

Studi dengan 1.400 Peserta Mengungkap Kebenaran

Pada tahun 2017, sebuah penelitian yang diterbitkan dalam Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG) mengungkap mekanisme yang mendasarinya.

Folat (vitamin B9) sangat penting untuk sperma, namun memiliki prasyarat utama.

Folat mendukung sintesis dan perbaikan DNA, dan berpartisipasi dalam proses metilasi. Produksi sperma melibatkan pembelahan sel yang sangat cepat dengan replikasi DNA yang intensif. Setiap divisi spermatogonia bergantung pada folat sebagai donor metil untuk memastikan struktur DNA yang stabil.

Defisiensi folat mengurangi konsentrasi sperma, mengganggu motilitas, meningkatkan laju sperma abnormal melalui peningkatan fragmentasi DNA, menurunkan laju pembuahan, dan meningkatkan risiko keguguran.

Saran bagi pria yang mencoba untuk hamil untuk mengonsumsi folat memang valid—tetapi masalahnya terletak pada perbedaan antar jenis folat.

SDF Normal, Kelainan Tersembunyi di SDI

Studi JARG tahun 2017 menjawab pertanyaan spesifik: Apakah mutasi gen MTHFR C677T memengaruhi struktur DNA sperma?

Para peneliti menganalisis lebih dari 1.400 pasien infertil, mengelompokkan mereka berdasarkan genotipe MTHFR: normal (tipe liar), CT heterozigot, dan TT homozigot. Mereka mengukur SDF (Sperm DNA Fragmentation) untuk kerusakan DNA dan SDI (Sperm DNA Integrity) untuk pemadatan kemasan DNA menggunakan flow cytometry.

Hasil awal SDF menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara pembawa CT/TT dan kelompok kontrol.

Bertentangan dengan ekspektasi (bahwa mutasi meningkatkan kerusakan DNA), pembawa mutasi tidak memiliki tingkat kerusakan DNA sperma yang lebih tinggi dibandingkan individu normal.

Namun hasil SDI menunjukkan cerita yang berbeda.

Operator TT mengalami peningkatan SDI secara signifikan (p=0,0006, sangat signifikan secara statistik). Pembawa CT juga menunjukkan peningkatan SDI (p=0,029). Dengan menggunakan batas 20%, operator TT memiliki tingkat SDI abnormal yang jauh lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol.

Mutasi gen melonggarkan struktur DNA sperma.

DNA Rusak vs. DNA Lepas: Perbedaan Utama

Pecahnya DNA sperma secara langsung merusak integritas materi genetik, mengganggu perkembangan embrio bahkan jika terjadi pembuahan.

Peningkatan SDI menunjukkan kemasan DNA yang longgar.

Selama pematangan sperma, DNA harus terlipat rapat dan dipadatkan oleh protamin agar dapat masuk ke dalam kepala sperma—sebuah proses yang bergantung pada metilasi.

Metilasi memerlukan donor metil, yang dihasilkan ketika enzim MTHFR mengubah asam folat menjadi bentuk aktifnya: 5-metiltetrahidrofolat.

- MTHFR normal: Efisiensi enzim tinggi, folat aktif cukup, metilasi normal, pengemasan DNA ketat, SDI normal.

- MTHFR yang bermutasi (terutama TT): Aktivitas enzim sangat berkurang, folat aktif tidak mencukupi, gangguan metilasi, struktur DNA longgar, peningkatan SDI.

Peningkatan SDF berarti untaian DNA rusak dan informasi genetik hilang. Peningkatan SDI berarti materi genetik utuh tetapi struktur internalnya longgar. Selama perkembangan embrio, aktivasi gen yang tepat terganggu oleh DNA yang lepas, menyebabkan kekacauan ekspresi genom.

Apa yang Terlewatkan dalam Laporan Analisis Sperma Anda

Keguguran dini atau berulang biasanya diselidiki pada wanita, dengan tes kadar hormon, kesehatan endometrium, kekebalan, dan kromosom. Studi ini menyoroti faktor yang diabaikan: mutasi MTHFR pria dapat menyebabkan struktur DNA sperma longgar, menghentikan pembelahan awal embrio karena kesalahan ekspresi gen. Jika tes pada wanita normal, penyebabnya sering kali terletak pada pria.

Sebagian besar pusat reproduksi mengikuti pedoman WHO Edisi ke-5 untuk analisis air mani rutin, mengevaluasi konsentrasi, motilitas progresif, dan morfologi. Hasil normal hanya memastikan kuantitas, mobilitas, dan penampilan sperma—bukan stabilitas DNA internal.

Tes rutin mengabaikan struktur DNA. Beberapa klinik menambahkan SDF untuk menilai fragmentasi DNA, yang merupakan suatu kemajuan. Namun, studi JARG menegaskan bahwa pembawa mutasi MTHFR dapat memiliki SDF normal tetapi SDI abnormal—sebuah masalah tersembunyi yang terlewatkan oleh pengujian SDF saja.

Tiga Langkah Penting yang Harus Dilakukan

1. Pengujian Genetik

Suplementasi Xiao Zhou yang tidak efektif berasal dari hambatan konversi, bukan asupan yang tidak mencukupi. Asam folat sintetik memerlukan konversi enzim MTHFR, yang berkurang drastis pada pembawa mutasi (pembawa TT: efisiensi <30%). Kebanyakan asam folat yang tidak termetabolisme tidak pernah mencapai sperma.

Parameter rutin yang normal tidak sama dengan DNA sperma yang sehat. SDF mengukur kerusakan; SDI menilai pemadatan struktural. Pembawa mutasi dapat memiliki SDF normal tetapi SDI abnormal—penanda utama infertilitas dan keguguran yang tidak dapat dijelaskan.

2. Beralih ke Folat Aktif

Solusinya melewati langkah konversi. Penulis penelitian merekomendasikan: Individu dengan SDI tinggi harus menjalani genotipe MTHFR dan mempertimbangkan suplementasi 5-metiltetrahidrofolat.

5-metiltetrahidrofolat (folat aktif) tidak memerlukan konversi MTHFR dan langsung bekerja, sehingga sebagian besar tidak terpengaruh oleh genotipe.

Perbedaan utama antara asam folat sintetis dan folat aktif:

- Asam Folat Sintetis: Membutuhkan konversi enzim MTHFR; tindakan pasca konversi; asam folat yang tidak termetabolisme terakumulasi.

- Folat Aktif (5-metiltetrahidrofolat): Tidak diperlukan konversi; berpartisipasi langsung dalam metilasi; risiko akumulasi minimal; unggul secara mekanis untuk meningkatkan SDI.

Untuk pembawa mutasi (terutama TT), pilih folat aktif dengan tiga kriteria:

1. Bahan: kalsium 6S-5-methyltetrahydrofolate (hindari produk yang hanya berlabel “asam folat”).

2. Dosis: Periksa mikrogram per tablet.

3. Sertifikasi: Mengutamakan produk dengan sertifikasi folat naturalisasi.

3. Pengujian SDI

Setelah 3–6 bulan suplementasi, ulangi analisis rutin ditambah pengujian SDI. Kebanyakan laboratorium andrologi menawarkan SDI; pusat reproduksi yang lebih besar juga dapat melakukannya.

Catatan Akhir

Folat sangat penting untuk kesuburan pria—tetapi bagi pembawa mutasi, jenis folat lebih penting daripada dosisnya.

Masalah sperma terkait mutasi berasal dari struktur DNA yang longgar, yang disebabkan oleh gangguan metilasi dan kurangnya folat aktif. SDF normal tidak mengesampingkan masalah DNA; SDI adalah penanda penting yang diabaikan.

Lewati hambatan MTHFR dengan folat aktif, lalu uji ulang SDI untuk memastikan pemadatan DNA yang dipulihkan.

Konsepsi membutuhkan upaya bersama. Setelah 1+ tahun melakukan tes rutin normal tanpa hasil, tambahkan tes genotipe MTHFR + SDI—tes terjangkau yang dapat mengungkap akar penyebab infertilitas berkepanjangan.

Referensi

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, Agustus 2017. Hubungan antara isoform MTHFR-C677T dan struktur DNA sperma (IF=3.1). Kelompok studi: 1.405 kontrol, 77 CT heterozigot, 18 homozigot TT. Operator TT mengalami peningkatan SDI secara signifikan (p=0,0006); Pembawa CT mengalami peningkatan SDI (p=0,029); tidak ada perbedaan SDF yang signifikan antar kelompok. Penulis merekomendasikan genotipe MTHFR untuk pasien dengan SDI tinggi dan mempertimbangkan suplementasi 5-MTHF.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, dkk. Distribusi Geografis Polimorfisme Gen MTHFR C677T, A1298C dan MTRR A66G di Tiongkok: Temuan dari 15.357 Orang Dewasa Berkebangsaan Han[J]. PLOS SATU, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH, dkk. Karakteristik Biologis dan Aplikasi Asam Folat dan 5-Methyltetrahydrofolate[J]. Bahan Tambahan Makanan China, 2022(2).