Michael Zhou berusia 52 tahun. Pada pemeriksaan kesehatan perusahaan tahun lalu, satu nomor di laporan darahnya menunjukkan tanda: homosistein.  

18,6 mol/L — di atas rentang referensi. Dokternya mengatakan hal itu terkait dengan risiko kardiovaskular dan menyarankan suplemen folat setiap hari. Jadi dia melakukan hal itu.  

0,4mg. Satu tablet sehari. Enam bulan berturut-turut. Pada tes lanjutannya, angkanya adalah 18,2. Turun 0,4 — secara klinis, hampir tidak ada perubahan sama sekali.

Michael tidak dapat memahaminya. Dia telah mengonsumsi folat sesuai jadwal. Gaya hidupnya tidak bertambah buruk. Namun nomor tersebut sepertinya terhenti, seolah-olah ada sesuatu di dalam sistem yang tidak bergerak.

Belakangan, dokternya mengubah pendekatannya: berhenti mengonsumsi asam folat dan beralih ke folat aktif, yang secara ilmiah dikenal sebagai 6S-5-methyltetrahydrofolate. Michael tidak begitu mengerti perbedaannya. Yang dia tahu hanyalah ini: setelah enam bulan mengonsumsi suplemen, rasanya seperti tidak terjadi apa-apa.

▍72 pasien, 15 mg folat aktif per hari, tiga bulan

Kebingungan yang “ditambah, tetapi hampir seolah-olah saya tidak” telah diatasi, setidaknya sebagian, melalui uji klinis terkontrol secara acak yang diterbitkan dalam Journal of Cardiovaskular Farmakologi pada tahun 2006. Penelitian ini melibatkan 72 pasien dengan hiperhomosisteinemia sedang. Orang dengan penyakit kekebalan tubuh, riwayat kanker, atau gagal ginjal kronis tidak dimasukkan dalam penelitian ini. Setelah pendaftaran, peserta secara acak dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok perlakuan mengonsumsi 15 mg 6S-5-methyltetrahydrofolate setiap hari selama tiga bulan.

Setelah tiga bulan, satu perubahan penting muncul pada kelompok pengobatan: total glutathione plasma, atau GSH, menurun.  P = 0,002.

▍GSH turun, tetapi keadaan redoks mendekati keseimbangan

GSH adalah salah satu antioksidan pereduksi terpenting dalam tubuh. Ketika orang melihatnya turun, asumsi umumnya sederhana: kerusakan oksidatif meningkat, dan GSH banyak dikonsumsi. Namun para peneliti mencapai kesimpulan sebaliknya. Kuncinya terletak pada garpu metabolisme yang sama.

Homosistein, atau Hcy, memiliki dua jalur utama di dalam tubuh. Salah satunya adalah jalur remetilasi: dengan gugus metil yang dipasok oleh 5-MTHF, Hcy diubah kembali menjadi metionin. Jalur lainnya adalah jalur transsulfurasi: Hcy diubah melalui reaksi yang digerakkan oleh enzim menjadi sistein, bahan mentah penting untuk sintesis GSH.

Anggap saja sebagai persimpangan jalan. Ketika 5-MTHF mencukupi, lebih banyak Hcy yang berpindah ke jalur remetilasi. Lebih sedikit “mobil” yang memasuki jalur transsulfurasi. Dengan berkurangnya bahan mentah yang mengalir ke hilir, jumlah total GSH yang diproduksi juga menurun.

Pada saat yang sama, Hcy sendiri turun tajam, mengurangi rangsangan oksidatif pada endotel vaskular. GSH lebih jarang digunakan untuk membersihkan radikal bebas.

Bahan bakunya lebih sedikit. Konsumsi lebih sedikit.  Jumlahnya menurun, namun beban sistemnya berkurang. Itu bukanlah tanda kemunduran. Hal ini menunjukkan bahwa tubuh telah beralih ke keadaan yang lebih seimbang seiring dengan berkurangnya beban.

▍Perubahan konsentrasi 52 kali lipat menunjukkan kesenjangan bioavailabilitas

Pada akhir masa pengobatan tiga bulan, kadar folat serum pada kelompok 5-MTHF meningkat dari 4,4 μg/L menjadi 230,0 μg/L.  P <0,0001. Jumlahnya kira-kira meningkat 50 kali lipat. Kelompok kontrol hanya menunjukkan perubahan terbatas pada periode yang sama.

Kesenjangan ini memberi tahu kita sesuatu yang penting: begitu 5-MTHF memasuki tubuh, ia tidak perlu melalui langkah reduksi enzim MTHFR. Ia memasuki jalur metabolisme folat secara langsung dalam bentuk aktifnya dan dapat dengan cepat diserap dan digunakan oleh jaringan. Hal ini membantu menjelaskan pola klinis yang dilihat dokter dari waktu ke waktu.

Beberapa pasien mengonsumsi asam folat untuk waktu yang lama. Kadar folat serum mereka meningkat, namun homosistein tetap tidak turun. Pasalnya, setelah asam folat masuk ke dalam tubuh, asam folat harus melalui beberapa tahap reduksi yang melibatkan dihidrofolat reduktase dan enzim MTHFR sebelum dapat menjadi 5-MTHF yang benar-benar bioaktif. Jika aktivitas enzim MTHFR rendah, rantai konversi tersebut mungkin tidak akan pernah mencapai garis akhir. Ini seperti jalur produksi dengan tumpukan suku cadang di pintu masuknya, tetapi satu mesin di tengahnya berjalan terlalu lambat. Tidak peduli berapa banyak material yang masuk, hasil akhirnya tetap rendah.

Bahan bakunya menumpuk di bagian depan.  Pengguna akhir tidak pernah mendapat pasokan yang cukup.

▍Pada populasi Tiongkok, satu dari empat orang mungkin menghadapi hambatan enzim ini

Sebuah studi tahun 2013 yang diterbitkan di PLoS ONE, melibatkan 15.357 orang dewasa, menemukan perbedaan regional yang jelas dalam distribusi mutasi homozigot MTHFR C677T, atau genotipe TT, di antara populasi Han di Tiongkok. Di beberapa provinsi di utara, tingkat pembawa TT melebihi 25%. Pada orang dengan genotipe TT, aktivitas enzim MTHFR kira-kira setengah dari aktivitas enzim pada orang dengan genotipe CC normal. Ini berarti bahwa bagi sebagian besar populasi, bahkan suplementasi asam folat harian secara teratur dapat menghasilkan folat yang jauh lebih sedikit yang dapat digunakan pada titik akhir metabolisme dibandingkan yang diharapkan. Bagi orang-orang ini, meminum langsung 6S-5-methyltetrahydrofolate seperti melewati kemacetan di tengah jalan.

▍Memilih bahan folat aktif: tiga hal yang perlu diperiksa

Saat memilih bahan 6S-5-methyltetrahydrofolate, ada beberapa hal yang penting. Pertama, apakah konfigurasinya murni 6S. 5-MTHF ada dalam dua konfigurasi, 6S dan 6R. Hanya bentuk 6S yang aktif secara biologis. Kedua, apakah garam tersebut distabilkan sebagai garam kalsium untuk membantu mencegah degradasi selama penyimpanan dan pemrosesan. Ketiga, seberapa baik residu pengotor beracun dikendalikan selama produksi.

Magnafolate merupakan salah satu bahan baku yang memenuhi syarat tersebut. Ia menggunakan bentuk garam kalsium 6S-5-metiltetrahidrofolat dan memiliki sistem kontrol kualitas yang sesuai untuk kemurnian dan stabilitas konfigurasi. Ini termasuk dalam kategori folat aktif yang sama dengan 5-MTHF yang digunakan dalam uji klinis yang dikutip di sini. Profil bioavailabilitasnya dapat membantu meningkatkan efisiensi langkah terakhir dalam metabolisme folat.

▍Michael kemudian mengambil rute yang berbeda

Mengikuti saran dokternya, Michael beralih dari asam folat ke suplemen yang mengandung 6S-5-methyltetrahydrofolate. Dia tidak melakukan perubahan gaya hidup lainnya. Tiga bulan kemudian, kadar homosisteinnya turun menjadi 12,4 mol/L. Kembali dalam kisaran normal. Jumlah yang hampir tidak berpindah selama enam bulan, turun setelah tiga bulan, setelah bentuknya berubah.

▍Bentuk mungkin lebih penting daripada dosis

Intervensi standar untuk hiperhomosisteinemia adalah folat ditambah vitamin B. Kebanyakan pedoman merekomendasikan asam folat, yang efektif dan ekonomis untuk orang dengan aktivitas enzim MTHFR normal. Namun bagi orang-orang dengan aktivitas enzim yang berkurang secara signifikan, peningkatan dosis asam folat saja tidak menyelesaikan masalah kekurangan pasokan di akhir rantai konversi. Tidak semua orang perlu melakukan peralihan ini. Namun jika seseorang telah mengonsumsi folat secara konsisten dan homosisteinnya tetap tinggi, folat aktif adalah bentuk yang patut didiskusikan dengan dokter.

Untuk subkelompok ini, mencocokkan bentuk yang tepat mungkin lebih penting daripada sekadar menambahkan dosis yang lebih tinggi.

Referensi:

[1] Antoniades C, Shirodaria C, Warick N, dkk. Penurunan homosistein oleh 5-metiltetrahidrofolat: efek pada status redoks pada hiperhomosisteinemia [J]. Jurnal Farmakologi Kardiovaskular, 2006, 47(5): 677-682.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, dkk. Distribusi Geografis Polimorfisme Gen MTHFR C677T, A1298C dan MTR A66G di Tiongkok: Temuan dari 15357 Orang Dewasa Berkebangsaan Han[J]. PLoS SATU, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, dkk. Karakteristik biologis dan aplikasi folat dan 5-metiltetrahidrofolat. Bahan Tambahan Makanan China, 2022, Edisi 2.

Pemberitahuan Risiko:

Magnafolat^®dipasok hanya sebagai bahan baku aktif folat, kalsium 6S-5-metiltetrahidrofolat, dan tidak dijual langsung ke konsumen. Konten apa pun yang terkait dengan diagnostik atau pengobatan dalam artikel ini berasal dari kasus fiksi dan dimaksudkan hanya untuk membantu pembaca memahami mekanisme ilmiahnya. Keputusan apa pun tentang suplementasi folat harus dibuat di bawah bimbingan dokter atau ahli gizi yang berkualifikasi. Data kasus yang digunakan dalam cerita ini termasuk dalam rentang referensi klinis yang umum terlihat. Interpretasi kausal apa pun dalam artikel ini hanya terbatas pada kesimpulan yang didukung oleh literatur yang dikutip dan bukan merupakan jaminan kemanjuran produk apa pun.